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浅析仿制药研发中的生物利用度研究


在仿制药研发中确保仿制药品与原创药品具有一定的生物利用度或者与原创药品生物等效至关重要。如“体外溶出度曲线”检测是衡量仿制药是否和原研药一致性的一项基础检测,即利用体外模拟人的肠胃环境检测药品的生物利用度指标。若仿制药和原研药曲线以及生物利用度接近,临床效果也应较为接近。在药物开发的早期,一些因为临床试验或稳定性试验的结果需要改变处方的,或者辅料规格、供应商发生改变的药品,通常都需要进行生物利用度测定试验。

仿制药研发的优势


仿制药研发是在已经上市的、且安全和有效性得到确认的原研药基础上开发替代药品。原研药的研发生产不仅要耗费巨额科研经费和诸多科研人员的心血,而且还常常要面临失败的风险。通常,仿制药无需通过系统的非临床和临床研究证实其安全性和有效性,而是通过药学对比、人体生物利用度对比研究等方法证实与原研药质量和体内行为的一致性,进而推论仿制药与原研药具有相同的安全性和有效性特征。美国食品和药物管理局(FDA)规定,只有在活性成分、给药途径、剂型剂量、使用条件和生物等效性上都和原研药一致,才是合格的仿制药。我国从2015年开始,也将仿制药由此前的“仿已有国家标准的药品”调整为了“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”,强调“一致性”。


毫无疑问仿制药研发的经济动力是巨大的,尤其是仿制那些获得高度成功的产品。仿制药公司把产品首先带到市场上来,然后把价格维持在原先甚至更髙的水平,以继续获得利润。即使新产品以原创产品的小部分价格销售,也能获得很大的利润。

生物利用度测定在药物研发中的作用

证明仿制药和参比制剂生物等效的方法有多种,其中对于固体口服制剂而言,如不符合豁免条件,人体生物利用度试验是最常用的评价生物等效性的方法,也是全球公认的“金标准”方法。生物利用度测定是测定制剂给药后药物吸收进人体循环的速度和程度,一次静脉注射的剂量被确定为100%的生物利用。其他给药途径所产生的总的生物利用度小于或等于静脉注射的生物利用度。因而只有药物被完全吸收进入体循环才能产生与标示剂,相当的生物利用程度除了吸收程度外,在评估某一特别剂型潜在的治疔影响时,吸收速度也是关键的因素,了解药物起效时间很重要,特别是在急性临床表现如哮喘发作药物作用起效时间与吸收速度直接相关。

特定剂型中的药物的生物利用度受非活性成分的性质或药用辅料和制剂过程的影响,当对不同厂商生产的相似剂型进行比较,或对同一厂商不同批次药比较时,最有用的方法是测定两批产品间的相对生物利用度。一些科学家已在尝试建立一种能够成功预测药品体内生物利用度的体外试验方法。

生物利用度测定方法

(1)从血药浓度数据估算绝对生物利用度,可以比较口服及静脉给药后,血药浓度一时间曲线下面积(AUC假定以静脉注射的AUC为100%)而得:F=剂量(静)、AUC(口服)/剂量(口服)、AUC(静)式中:F为吸收分数,剂量不是标签上的量,而是应经过测定的实际药量,当口服与静脉注射量相等时,F就是AUC(口服)与AUC(静)之比值。

(2)从尿排泄数据估算绝对生物利用度药物进入体内后,消除有几条途径,最主要是经过肾脏排出体外,以尿排总量计算吸收分数。为了保证表示由肾脏排泄的最大量,尿的收集必须进行到体内药物完全消除,一般需要5-7个小半衰期。

(3)由多剂量给药时,估算生物利用度、一种药物以相同剂量的多次给药,血药浓度将达稳态,此时药物的消除速率与给药速度相等。稳态时,在二次剂量间陨期间,体内药物消除的量等于可被利用的剂量,所以在间隔期间的AUC等于给单剂量时的全而积AUC,AUC的计算方法同上。

此法的优点是不需要根据血药浓度棗时间曲线外推来计算AUC,并且比单剂量更符合临床实际,但它需要较长的时间来完成测定。

(4)以多剂量经药时的尿排泄量计算生物利用度,一种药物制剂以相同的剂量多次给药达到稳态时,在两次经药间隔内收集尿样,计算尿药排泄量,该值等于单剂量给药后收集。计算方法同(2),以上是试验制剂呼吸分数F的计算。除此以外,生物利用度还需要峰时间(tpk)和峰深度(Cmax)来表征。

与原研药相比仿制药研发所需投资少、周期短、见效快,符合我国的国情。仿制药是全球巨大的社会公共财富,具有价格较低的优势,其在提升医疗服务水平、降低医疗支出、维护广大公众健康等方面具有良好的经济效益和社会效益。在仿制药研发中只要仿制药与原研药具有药学等值并且生物等效,一般认为其具有治疗等效。进行生物利用度测定或者在仿制药上市后进行生物利用度检测与再评价对于发现存在问题的仿制药物品种,提高我国仿制药研发水平和避免低水平的重复生产至关重要。

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